Charlize Theron prožila dětství na rodinné farmě v městě Benoni blízko Johannesburgu v Jihoafrické republice. Od svých šesti let se věnovala baletu a po nějaké době se zdálo, že ji její talent vynese vysoko. Doma se přesto musela podílet na péči o domácí zvířata, takže je nejen krmila, ale i vlastnoručně dojila. Poměrně pravidelně jezdila do pojízdného biografu, který měl zastávku vzdálenou asi hodinu jízdy autem od jejich farmy. V šestnácti letech při studiu baletu vyhrála sice místní konkurz pro budoucí modelky, ale s milovaným baletem se musela na nějakou dobu rozloučit, když přišla nabídka milánské agentury. Rok pracovala jako modelka v Miláně, později v Paříži. Cítila se opuštěná, tak mladá, tak daleko od domova. Ve stejné době přišla o otce, který zahynul při dopravní nehodě. Rozhodla se vrátit k baletu. Přesto ještě odcestovala fotit pro agenturu do New Yorku. Sotva osmnáctiletá již žila v New Yorku třetím rokem, když si nešťastně poranila koleno. S baletem již nemohla počítat. Matce popsala v jednom ze zoufalých dopisů svou situaci a matka jí navrhla, ať jede do Hollywoodu, tam jí problematické koleno nebude vadit. Odjela podle rady matky a nějakou dobu žila z úspor. Pak pracovala v jedné z hollywoodských restaurací.
Zcela náhodně si jí při hádce o proplacení svého šeku, když se rozohnila v bance, všiml hollywoodský hledač talentů John Crosby. Ten Crosby, který pro film objevil nejednu budoucí star. Konečně Charlize Theron našla uplatnění nejen pro svou krásu, ale také pro herecký talent, který John Crosby správně odhadl, podobně jako tomu bylo před lety, když si na koncertu Rolling Stones všiml Rene Russo. V celovečerním debutu, kterým byl komediální thriller Drsný a drsnější (1996) rež. John Herzfeld, se objevila v roli Helgy, milenky chladnokrevného lotra, kterého ztvárnil James Sopader. Následující role v režijním debutu Toma Hankse To je náš hit! (1996), pro kterou si ji sám vybral prokázala svou hereckou univerzálnost.
Následovala spolupráce s řadou významných režisérů jako např. Jonathanem Lynnem, Woody Allenem, Lasse Hallströmem, Robertem Redfordem a mnoha dalšími. Mezi filmovými tituly, ve kterých úspěšně zabodovala a dostala se rychle na nejvyšší pozice mezi hollywoodskými herečkami, patří na příklad: Ďáblův advokát /1997, rež. Taylor Hackford; The Devill´s Advocate/, Pravidla moštárny /rež. Lasse Hallström; The Cider House Rules /1999/, Legenda o slavném návratu /rež. Robert Redford; The Legend of Bogger Vance /2000/, Prokletí žlutozeleného škorpióna /rež. Woody Allen; The Curse of the Jade Scorpion /2001/, Zrůda /rež. Patty Jenkins; Monster /2003/a mnoho dalších.